世预赛南美区焦点战，阿根廷0-0巴西。此役重回首发的梅西尽管倾尽全力，但终究也是表现平平，难以帮助阿根廷攻破宿敌的大门。正赛7战巴西0进球，这项尴尬纪录还在延续。不过，因为智利输球，阿根廷提前晋级世界杯！C罗和莱万要踢附加赛，但梅西准时拿到世界杯参赛资格。
在对阵乌拉圭的比赛中，梅西仅于第76分钟替补登场，迎来了自己职业生涯第100次替补出场里程碑。登场后梅西拿球次数并不多，第93分钟的一脚射门也偏离门框范围。
如果说对阵乌拉圭时梅西是为了找感觉，那本场与宿敌巴西队的较量，梅西自然是攒足了力气亟待爆发。值得一提的是，内马尔训练中受伤无缘大名单，巴西队的攻击力打了折扣。但比赛中，重回首发的梅西即便不遗余力，也难以帮助阿根廷队攻破缺少了内马尔的巴西队球门。
第25分钟，迪马利亚右路倒三角传到禁区弧顶处，梅西就地调整紧接着倒地铲射，将球打在马尔基尼奥斯身上。比赛第32分钟，梅西在禁区前倒地，裁判吹罚阿根廷进攻犯规，梅西对此判罚非常不满，一边叫嚷着一边作出出牌的动作，但裁判与其进行交涉时并未动容。
第41分钟，梅西前场右侧内切摆脱，将球给到左路的阿库尼亚，经过传递后德保罗右脚打门，皮球被阿利森扑出。
下半场梅西的表现更显平淡。直到90分钟，德保罗右路横传，梅西禁区弧右侧左脚大力低射被扑出。比赛中，梅西失意与无奈的表情溢于言表。
本场互交白卷后，一项尴尬纪录摆在梅西面前。职业生涯至今，梅西在7次对阵巴西的正式比赛，进球数竟为0，虽然个人履历中有5次攻破了巴西队球门，但都是在友谊赛中。人们习惯了梅西用纪录的方式来注脚个人奇迹般的职业生涯，但如今，尴尬的纪录也成为了职业生涯晚期的一大遗憾。
但好在，阿根廷在南美实力强大，由于智利本轮0-2输球，阿根廷获得了直接晋级卡塔尔世界杯的资格，他们也成为继巴西之后南美第2支晋级卡塔尔世界杯的球队。智利在0-2不敌厄瓜多尔后积16分，落后阿根廷13分，此外，哥伦比亚和秘鲁同积17分，由于两队将在下一轮直接交手，意味着两队无法同时达到29分，因此，阿根廷提前锁定前4，获得2022年世界杯资格。这将是阿根廷队史第18次参加世界杯，也是连续13次晋级世界杯。
